Van de ‘idiopathische’ vorm (op zichzelf staand) kunnen erfelijke factoren een rol spelen. Aangenomen wordt dat een storing in de dopamine-stofwisseling (ook een oorzaak van de ziekte van Parkinson) de voornaamste oorzaak is. Daarom worden nogal eens dopamine-agonisten (medicijnen) voorgeschreven, deze hebben blijkbaar weinig effect.
Dopamine is een neurotransmitter die de coördinatie en beheersing van bewegingen stuurt.
Recente onderzoeken wijzen op oorzaken als ijzertekort, zwangerschap, nierzwakte als oorzaken. In deze gevallen spreekt men van ‘symptomatische’ (een gevolg van een andere aandoening) RLS. De onderliggende oorzaken (ijzertekort, nierzwakte) kunnen soelaas brengen.
Bijwerkingen van medicatie zou ook een rol kunnen spelen, en met name een bijwerking van antidepressiva.